BioPQQ®には、私たちの健康をサポートしてくれる抗酸化作用やミトコンドリア活性化作用があることが知られています。
近年の研究により、このようなBioPQQ®の作用は妊娠を望む女性にとっても、好ましい効果が期待できることがわかってきました。
本記事では、加齢で機能が低下した卵巣に対するPQQの効果について、マウスでの研究結果を紹介します。

※本コラムの内容は、広島大学（島田教授）とロート製薬株式会社との共同研究に基づいており、両者の特許共同出願の請求範囲を含んでいます。

加齢による卵巣の老化とは

現代の日本では晩婚化、晩産化が進み、30代で初産を経験する女性が多くなっています。
けれども、よく知られているように、女性が妊娠する力「妊孕力」は年齢とともに低下していきます。
妊娠率や出産率が最も高いのは20代で、30代に入るとだんだんと下がりはじめ、35歳を超えると低下に拍車がかかります。

加齢にともなう妊娠率の低下の原因は主に3つあります。

1つ目が「卵子の数の減少」です。女性の卵子は胎児の時期が最も多く、そのあとは減少する一方であることがわかっています。

2つ目が卵子の老化による「卵子の質の低下」です。卵子の質が低下すると、流産や先天性疾患の原因となりうる染色体数の異常が増えてしまいます。（参考記事：ミトコンドリアと卵子老化）

3つ目は、加齢によって卵巣そのものの機能が落ちてしまうことです。
卵子だけでなく、卵子を育てる卵巣の状態の変化も妊孕性低下の原因となることがわかっています。

妊娠が成立するためには、卵子だけでなく卵巣の機能が正常であることが重要です。
卵巣は加齢とともに弾力性が失われ硬くなると考えられています。

【研究紹介】卵活とミトコンドリア～質の良い成熟卵を得るためにPQQができることでは、PQQが卵胞の生育を助けることで卵子の質を高め、数を増やすことをマウスで確かめた研究をご紹介しました。

この記事では、加齢に伴う卵巣機能の低下に焦点をあてた研究をご紹介します。

老化した卵巣では、どのようなことが起きているのでしょうか。
広島大学大学院統合生命科学研究科の島田昌之教授は、卵巣老化メカニズムを解明するためにマウスを使った研究を行いました。

加齢とともに卵巣は「線維化」する

まず、島田教授は、マウスの老化した卵巣を調べてみました。
すると、妊娠が可能になる生後3か月の若いマウスの卵巣は柔らかく弾力性があるのに対し、生後12か月のマウスの卵巣は弾力性が低下して硬くなっていることがわかりました。

次に、遺伝子を改変して卵巣だけが早く老化する「卵巣老化モデルマウス」を使って、卵巣の状態を調べてみました。
卵巣老化モデルマウスは、通常のマウスよりも6か月早い生後6か月から卵巣機能の低下がはじまるので、研究を早く進められるメリットがあります。

生後6か月の老化した状態の卵巣老化モデルマウスの卵巣を観察すると、通常は卵が育っていく皮質という場所に、脂肪滴の蓄積やコラーゲンが多く存在することがわかりました。
コラーゲンは細胞の骨格を支える重要な物質ですが、これで満たされてしまうと卵巣の本来の機能が発揮できません。このような現象を「線維化」といいます。
これは、本来蓄積されるべきでない場所で脂肪滴が蓄積するという異常な状態が炎症を引き起こし、その結果、線維化が引き起こされたと考えられます。

卵巣をはじめ臓器には、機能を担っている部分と、それをつないで支えている「結合組織」と呼ばれる部分があります。
この結合組織が異常に増え、産出されるコラーゲンなどがたくさん蓄積されて臓器が硬くなってしまう現象が線維化です。
たとえば肝臓の場合は、線維化が起こって肝臓本来の細胞が破壊された結果、「肝硬変」と呼ばれる状態になってしまいます。

卵巣も線維化すれば機能が低下することが予想されます。
実際に島田教授は、卵巣の線維化が進むと排卵数の減少や受精率の低下が起こることを、卵巣老化モデルマウスの研究で明らかにしました¹⁾。

ミトコンドリアの機能低下により卵巣が線維化する

卵巣の線維化は、なぜ起こるのでしょうか。

卵巣が線維化する箇所は，卵胞と卵胞の隙間（間質）です。
この間質を構成している間質細胞に着眼して研究を進めた結果、間質細胞のミトコンドリア代謝機能が低下していることが明らかとなりました²⁾。

ミトコンドリアの代謝機能が落ちると、細胞のエネルギー源となる中性脂肪の代謝が進まなくなり、脂肪を消費することができません。
脂肪が蓄積すると炎症が起こり、周囲の細胞にダメージを与えます。その結果、線維化が進み、卵巣機能の低下につながると考えられます。

つまり、卵巣が線維化して硬くなってしまう一連のプロセスは、顆粒膜細胞のミトコンドリアの代謝機能の低下から出発していると考えられるのです。

卵巣の線維化改善に期待されるPQQの効果

ミトコンドリアの代謝機能が低下することが卵巣の機能低下につながっているのであれば、ミトコンドリアの働きをサポートすることで、卵巣の機能低下を防ぐことができるかもしれません。
そこで、島田教授は、卵巣老化モデルマウスにミトコンドリアを活性化するPQQを与え、卵巣にどのような効果を及ぼすのかを調べました。

その結果、卵巣の老化に対するPQQの効果が複数示されました。

PQQの効果（1）：卵巣の線維化を改善

卵巣老化モデルマウスにPQQを2日間、飲み水に混ぜて与えると、顆粒膜細胞の脂質の代謝が高まっていることが確認できました。
さらに、PQQを14日間与え続けると、卵巣の線維化が改善されている様子がみられました。

図1は卵巣に蓄積しているコラーゲンを試薬で赤く染めた画像です。PQQを投与した右の画像では、ピンク色の部分が明らかに減少しています。

PQQの効果（2）：性周期が回復

卵巣老化モデルマウスにははっきりした性周期がなく、「微発情期」という状態が続くという特徴があります。このような性周期の変化は、妊孕性が低下する理由のひとつです。
ところが、卵巣老化モデルマウスにPQQを14日間与えたところ、性周期が回復しました。

PQQの効果（3）：卵巣予備能の指標であるAMHの濃度が上昇

AMH（アンチミューラリアンホルモン）は発育過程の卵胞から分泌されるホルモンで、血液中のAMHの濃度を調べると、発育できる卵子の数が卵巣にどのくらいあるのかを予測することができます。
卵巣老化モデルマウスは、通常のマウスに比べてこのAMH濃度が低いことがわかっていますが、PQQを14日間与えたところ、AMH濃度の上昇がみられました（図2）。

PQQの効果（4）：妊孕性が回復

PQQを与えた卵巣老化モデルマウスは、分娩回数や１回のお産で生まれる子マウスの数が増加し、妊孕性の回復が認められました。

これらの実験結果から、PQQは卵巣老化モデルマウスの脂質代謝を亢進させ、それが線維化の改善や卵巣機能の向上につながっていると考えられます。

ヒトの卵巣の老化防止や機能回復への期待が高まるPQQ

今回ご紹介した島田教授の研究から、PQQが卵巣老化モデルマウスに対して、卵巣の線維化を改善するだけでなく、妊孕性の回復にも効果を発揮することが示されました。
島田教授は、ヒトの場合も、PQQ摂取によって卵巣機能の低下を予防できる可能性があると話しています。
ただし、マウスの研究結果と同様に、ヒトでもPQQが線維化した卵巣を回復できるかどうかは、今後の研究結果が待たれます。
脳の健康を維持したい高齢者から妊娠を望む女性まで、PQQの可能性はまだまだ広がっていきます。

参考

第40回日本美容皮膚科学会総会・学術大会　ロート製薬株式会社共催　モーニングセミナー3（2022年8月7日開催）

1) Takashi Umehara, Tomoko Kawai, Ikko Kawashima, Katsuhiro Tanaka, Satoshi Okuda, Hiroya Kitasaka, JoAnne S. Richards, Masayuki Shimada（2017）The acceleration of reproductive aging in Nrg1flox/flox;Cyp19-Cre female mice. Aging Cell, Volume 16, Issue 6, p. 1288-129

2) Takashi Umehara, Yasmyne Winstanley, Eryk Andeas, Atsushi Morimoto, Elisha J. Williams, Kirsten M. Smith, John Carroll, Mark A. Febbaio, Masayuki Shimada, Darryl L. Russell, Febecca L. ans Robker (2022) Female reproductive life span is extended by targeted removal of fibrotic collagen from the mouse ovary.Sci. Adv.8,eabn4564.